Den schlimmsten Gegnern Spider-Mans gelingt die Flucht aus der SHIELD-Verwahrung. Darunter Superschurken wie Dr. Octopus, Sandman, Electro und Norman Osborn alias Green Goblin. Osborn stellt sich an die Spitze der brandgefährlichen Ausbrecher und schwört sie auf ein gemeinsames Ziel ein: Spider-Man zu töten.