Sichere und kontaminationsfreie Arzneimittel dank intelligenter Hygienekonzepte und Produktionsabläufe: Dieser neue Praxisleitfaden zu Grundlagen und Verfahren der hygienischen Pharmaproduktion deckt alle gängigen Arzneiformen ab. Von der Personalhygiene über die Herstellungsverfahren der verschiedenen Arzneiformen (fest und flüssig, steril und nicht-steril), von den verwendeten Medien und Hilfsstoffen bis hin zur Verpackung und zur Reinigung der Anlagen werden alle potenziellen Quellen von Kontaminationen unter Berücksichtigung der aktuellen Standards und Prüfverfahren beschrieben und erklärt. Fertigungsleiter und Qualitätsprüfer in der betrieblichen Praxis sowie Sachverständige in Prüf- und Regulierungsbehörden finden hier zahlreiche in der Praxis bewährte Annleitungen zur Optimierung und Gewährleistung einer hygienisch einwandfreien Produktion der unterschiedlichsten Arzneiformen.
Michael Rieth leitete zwischen 1999 und 2014 die Biologische Qualitätsprüfung bei Merck in Darmstadt. Nach seiner Promotion im Fach Mikrobiologie an der Universität Göttingen war er zunächst als wissenschaftlicher Assistent am Universitätsklinikum Göttingen und an der Universität Oldenburg tätig. 1988 wechselte er in die pharmazeutische Industrie. Seine Karriere führte ihn über die biosyn Arzneimittel GmbH in Stuttgart, die Nordmark Arzneimittel GmbH in Uetersen und die Schering AG in Berlin bis zu seinem aktuellen Arbeitgeber Merck. Neben der Mitarbeit in zahlreichen Fachausschüssen ist er in der Fort- und Weiterbildung im Bereich der pharmazeutischen Mikrobiologie aktiv. Für sein Buch "Pharmazeutische Mikrobiologie" wurde er 2013 mit dem Wallhäußer-Preis ausgezeichnet. Norbert Krämer leitet die Produktion aseptischer flüssiger Arzneiformen bei Merck in Darmstadt. Er studierte und promovierte in Pharmazie an der Universität Frankfurt und trat nach einem Forschungsaufenthalt an der Universität von Brasilia 1994 in den Bereich Qualitätssicherung bei Merck ein.
Vorwort ix
Abkürzungen xi
1 Einleitung 1
2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion 3
2.1 Personalhygiene 17
2.1.1 Hygieneschulungen 18
2.1.2 Schulungen zum mikrobiologischen Musterzug 19
2.1.3 Medizinische Überwachung 19
2.1.4 Bekleidungskonzepte 20
2.1.5 Hygienebeauftragte 24
2.1.6 Der Mensch und seine Mikroben 28
2.2 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 34
2.3 Pest Control 44
Literatur 47
3 Herstellung flüssiger, steriler Arzneiformen 49
3.1 Hygienepläne 53
3.2 Zonenkonzept 58
3.2.1 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 59
3.3 Herstellung mit terminaler Sterilisation 65
3.3.1 Qualifizierung von Dampfsterilisatoren 66
3.3.2 Bioindikatoren 68
3.3.3 Bowie-Dick-Test 77
3.4 Aseptische Herstellung 78
3.4.1 Filterintegritätstests 79
3.5 Einsatz und Prüfung von Packmitteln 83
3.5.1 Entpyrogenisierung 84
3.5.2 Qualifizierung eines Heißluftsterilisiertunnels 85
3.5.3 Container Closure Integrity Test 88
3.5.4 Waschen von Stopfen 90
3.6 Media Fill 91
Literatur 100
Weiterführende Literatur 101
4 Herstellung flüssiger, nicht steriler Arzneiformen 103
4.1 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 105
4.2 Konservierungsmittelbelastungstest 106
4.3 Herstellprozessvalidierung Tropfenprodukte 112
Literatur 116
5 Herstellung fester Arzneiformen 119
5.1 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring 119
5.2 Wasseraktivität 119
Literatur 121
6 Reinigungsvalidierung 123
Literatur 128
7 Verpackung Tabletten/Glas 129
Weiterführende Literatur 130
8 Wasser 133
8.1 Musterzug 137
8.1.1 Mustertransport 137
8.1.2 Schulung zum Musterzug 138
8.1.3 Biologische Untersuchungen 139
8.1.4 Chemisch-physikalische Untersuchungen 141
8.2 Trinkwasser 142
8.2.1 Trinkwasserverordnung 143
8.2.2 Chlorung 144
8.2.3 Legionellen 144
8.3 Aqua purificata 149
8.3.1 Ozonisierung 149
8.4 Highly Purified Water 150
8.5 Wasser für Injektionszwecke 150
8.6 Wasser zur Herstellung von Extrakten 151
8.7 Rouging 151
8.8 Biofilme 152
8.9 Qualifizierung/Validierung von Wassersystemen 156
8.10 Six Sigma im Wassermonitoring 162
8.11 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode 164
Literatur 166
9 Medien 167
9.1 Gase und Druckluft 167
9.2 Schmiermittel 168
9.3 Reinigungs- und Desinfektionsmittel 169
9.3.1 Qualifizierung der Desinfektionswirkung 170
Literatur 172
10 Beschreibungen der Bakterien, Pilze und Hefen 173
Literatur 179
Anhang A Formeln 181
A.1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreißern 181
A.2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks 183
A.3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit 183
A.4 Wasseraktivität 183
A.5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Körperoberfläche Kof [3] 183
A.6 Partikelkonzentrationen 184
A.7 F0-, D- und Z-Werte [4] 184
Literatur 184
Weiterführende Literatur 185
Stichwortverzeichnis 191
